長期以來，神經(jīng)藥物研發(fā)一直處于一個兩難困境中：為了理解人類大腦的疾病并尋找治療方法，科學(xué)家不得不依賴小鼠模型——用小白鼠的大腦來模擬人腦的復(fù)雜功能。然而，鼠腦與人腦在基因、結(jié)構(gòu)和生理層面存在顯著差異。因此大量在動物實驗中表現(xiàn)良好的候選藥物，一旦進入人體臨床試驗階段便紛紛失效。其中，神經(jīng)類藥物的臨床失敗率高達 99%。

最近，一項來自加州大學(xué)河濱分校（University of California, Riverside, UCR）的最新突破，可能有望為這一困局打開新的突破口。由生物工程副教授 Iman Noshadi 領(lǐng)銜的團隊在材料科學(xué)頂級期刊 Advanced Functional Materials《先進功能材料》上發(fā)表了一項關(guān)鍵成果：他們首次構(gòu)建出完全不含動物成分的腦類組織支架，如果后續(xù)成功投入使用，藥物測試可能無需使用小白鼠等動物。

圖 | Iman Noshadi（來源： UCR 官網(wǎng)）

這次的腦類組織支架并非普通的實驗室模型——它的核心突破在于“完全合成”：無需動物源性蛋白（如層粘連蛋白或纖維蛋白），也無需成分不清的生物涂層。

在過往的組織工程研究中，科學(xué)家如果想在培養(yǎng)皿里養(yǎng)腦細胞，通常需要一種基質(zhì)來充當腳手架。最常用的材料之一叫做 Matrigel，這是一種從主要由層粘連蛋白和膠原蛋白組成的凝膠混合物。

它通常提取自小鼠肉瘤組織。但這種動物源性的材料有一個致命的弱點：批次之間的差異性極大。這種不確定性是藥物測試的大敵，因為你永遠不知道實驗結(jié)果的波動是因為藥物本身，還是因為那批基質(zhì)里混入了某種動物的生長因子。

為了提升實驗的準確性，UCR 的研究團隊選擇徹底繞開動物成分，他們把目光投向了一種工業(yè)上非常常見的聚合物——聚乙二醇（Polyethylene Glycol，簡稱 PEG）。這種材料化學(xué)性質(zhì)極其穩(wěn)定，在醫(yī)藥和化妝品中隨處可見。但對于細胞來說，PEG 有一個巨大的缺點：它過于光滑了。在微觀尺度上，PEG 就像是一個不粘鍋，細胞根本無法在上面附著，生長和分化則更加困難。傳統(tǒng)的方法是向 PEG 中摻入層粘連蛋白等動物分子來增加黏性，但這又繞回了依賴動物成分的老路。

圖 | 聚乙二醇（來源： ikuca）

因此，UCR 團隊并沒有試圖改變 PEG 的化學(xué)性質(zhì)，而是選擇在物理結(jié)構(gòu)上做文章。他們開發(fā)了一種名為 BIPORES（Bijel-Integrated PORous Engineered System，雙連續(xù)界面阻塞乳液集成多孔工程系統(tǒng)）的全新制造工藝。

它基于一種被稱為“Bijel”（雙連續(xù)界面阻塞乳液凝膠）的軟物質(zhì)形態(tài)。想象一下油和水混合時的狀態(tài)，如果你能在它們試圖分離但還沒完全分開的那一瞬間，用無數(shù)微小的顆粒將它們彼此的界面卡住，你就得到了一種內(nèi)部通道四通八達、且結(jié)構(gòu)極其穩(wěn)定的網(wǎng)狀物。

研究團隊利用微流控技術(shù)，設(shè)計了一種精巧的同軸噴嘴。他們將 PEG 前體溶液、乙醇和水混合，從噴嘴內(nèi)部噴出，同時外層包裹著鹽水流。當這兩股流體相遇時，乙醇迅速擴散，引發(fā)了一種被稱為“旋節(jié)線分解”（Spinodal Decomposition）的相分離過程。就在 PEG 試圖從水中分離出來的瞬間，混合液中預(yù)先加入的二氧化硅納米顆粒（Silica Nanoparticles）迅速游動到了油水界面上，像無數(shù)個微小的錨一樣，將這個瞬間的結(jié)構(gòu)永久地固定了下來。

隨后，團隊利用光聚合作用，讓整個結(jié)構(gòu)瞬間硬化，最終形成一根根直徑約為兩毫米的纖維。但如果用電子顯微鏡放大觀察，你會發(fā)現(xiàn)這些纖維內(nèi)部是一個由無數(shù)微孔組成的迷宮，孔徑分布在 5 到 50 微米之間，且具有一種特殊的幾何特征——負高斯曲率（Negative Gaussian Curvature）。

圖 | BIPORES 工藝流程圖（來源：團隊論文）

這種曲面并不是平滑的，而是像馬鞍一樣起伏。對于細胞來說，這種結(jié)構(gòu)是完美的攀巖墻。原本在 PEG 表面無處借力的神經(jīng)干細胞，在遇到這種結(jié)構(gòu)時，表現(xiàn)出了驚人的適應(yīng)性。實驗數(shù)據(jù)顯示，在沒有任何生物涂層輔助的情況下，人類誘導(dǎo)多能干細胞衍生的神經(jīng)干細胞（i-HNSCs）在接觸 BIPORES 支架后的 30 秒內(nèi)就完成了附著。這在過去被認為是 PEG 材料不可能完成的任務(wù)。

在微觀世界里，結(jié)構(gòu)即是細胞的信號指引。BIPORES 支架內(nèi)部相互連通的孔隙網(wǎng)絡(luò)，不僅允許氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)像在真實血管中一樣自由流動，帶走代謝廢物，更重要的是，這種特殊的曲面結(jié)構(gòu)似乎能給細胞傳遞某種機械信號。研究人員觀察到，神經(jīng)干細胞不僅在這個合成支架上活了下來，而且開始自發(fā)地分化。

（來源：團隊論文）

在為期 28 天的培養(yǎng)周期中，這些干細胞逐漸分化成了神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞。更令人興奮的是，它們并沒有像在普通培養(yǎng)皿里那樣雜亂無章地生長，而是沿著支架的孔隙形成了復(fù)雜的、三維的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。當研究人員使用鈣成像技術(shù)（Calcium Imaging）來觀察這些細胞時，他們捕捉到了代表神經(jīng)活動的熒光信號。

這表示，這些神經(jīng)元正在“交談”——它們產(chǎn)生了自發(fā)的鈣離子瞬變，頻率明顯高于傳統(tǒng)培養(yǎng)條件下的對照組。這意味著，在這個完全由化學(xué)合成材料構(gòu)建的迷宮里，細胞們不僅安了家，還建立起了功能性的突觸連接，形成了一個真正活著的微型神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。

這項技術(shù)的出現(xiàn)，正值美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）積極推動《FDA 現(xiàn)代化法案 2.0》，其核心目標之一就是逐步減少甚至取消新藥研發(fā)中對動物實驗的強制要求。監(jiān)管機構(gòu)和制藥公司都已意識到，動物模型與人類生理之間巨大的遺傳差異，是導(dǎo)致藥物研發(fā)成本高企、成功率低下的核心原因之一。然而，要真正取代動物實驗，我們需要足夠可靠、可重復(fù)且高度仿真的體外模型。

圖 | FDA 現(xiàn)代化法案 2.0：減少動物實驗（來源：biobide）

UCR 團隊開發(fā)的這種全合成腦組織模型，恰恰擊中了這一痛點。由于不含任何動物源成分，BIPORES 支架的生產(chǎn)過程可以像制造微芯片一樣標準化。對于制藥公司而言，這意味著他們可以在一個高度可控的基準線上測試新藥，任何實驗數(shù)據(jù)的變化都可以確信是由藥物引起的，而不是因為這批支架里的某種老鼠蛋白含量超標。

此外，這種支架的穩(wěn)定性也為長期研究提供了可能。許多神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病或漸凍癥。傳統(tǒng)的凝膠支架往往在培養(yǎng)幾周后就會開始降解或收縮，難以支撐長達數(shù)月的實驗。而 BIPORES 支架由于是由交聯(lián)的聚合物和二氧化硅顆粒構(gòu)成，結(jié)構(gòu)異常穩(wěn)固。在實驗中，這種支架在長達數(shù)月的培養(yǎng)過程中保持了形態(tài)的完整，這使得科學(xué)家們首次有機會在體外模擬那些需要長期觀察的慢性神經(jīng)疾病進程。

更有意思的是，這項技術(shù)的潛力遠不止于大腦。Iman Noshadi 教授在接受采訪時透露，雖然目前的模型主要針對腦組織，但 BIPORES 技術(shù)的原理是通用的。通過調(diào)整微流控芯片的參數(shù)，他們可以精確控制支架的孔徑大小和纖維排列方式，從而模擬出肝臟、心臟或肌肉等不同組織的微環(huán)境。該團隊已經(jīng)提交了一篇關(guān)于利用同樣技術(shù)構(gòu)建肝臟組織模型的新論文。

想象一下，將合成的大腦、肝臟和心臟模型通過微流體管道連接起來，模擬藥物在人體內(nèi)的代謝和副作用。比如，我們可以觀察一種治療腦部疾病的藥物，在通過肝臟代謝后是否會產(chǎn)生毒性副產(chǎn)物，進而影響心臟功能。這種系統(tǒng)級的人體模擬，將改變藥物篩選的流程。

目前的合成腦組織還處于早期階段。現(xiàn)在的模型直徑僅有兩毫米左右，雖然對于微觀研究已經(jīng)足夠，但要構(gòu)建更大尺度的組織，還需要解決內(nèi)部血管化等更復(fù)雜的工程難題。UCR 的團隊也坦言，目前的成果只是第一步，他們正在努力擴大制造規(guī)模，并探索如何在這個合成系統(tǒng)中引入免疫細胞，以模擬更真實的大腦免疫環(huán)境。

1.https://news.ucr.edu/articles/2025/11/17/scientists-engineer-first-fully-synthetic-brain-tissue-model

2.https://doi.org/10.1002/adfm.202509452

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